Elle fait des études à l'Ecole Dramatique du Théâtre National à Athènes, près du grand maître, Dimitris Rontiris, et dans les années 50, elle s’excelle dans des rôles tragiques, comme “Médéa” et “Electre”.
Son talent indéniable et son tempérament dynamique suscitent l'intérêt des producteurs et des réalisateurs du cinéma, grecs et étrangers, et très vite elle se consacre au grand écran. Elle joue dans quelques films grecs, comme Anges perdus(1948), l’un de grands succès de Finos Films, Cité morte(1951), et Lac des pleurs (1959).
Dans la même période elle débute sa carrière internationale avec des films italiens, comme Les Infidèles (1953) et Attila, fléau de Dieu (1955), et le film américain La loi de la prairie(1956) (Tribute to a bad man).
Le succès vient avec Les canons de Navarone (1960) et deux ans après, une longue coopération avec le réalisateur Michalis Cacoyanniscommence. Fruits de cette coopération, la trilogie antique, Electre (1962) (vidéo), Les Troyennes (1971) et Iphigénie (1977), et bien sur Zorba le Grec (1964), dont l’énorme succès lui confère une notoriété internationale. En 1969, Irène Papas est choisie par Costa Gavras pour jouer à côté d’Yves Montand dans le film Z, interprétation qui lui vaut l’Oscar.
De sa longue et continue présence cinématographique de plus de 50 ans et de 70 films, on note également ses rôles dans le Chronique d’une mort annoncée (1986) de Francesco Rosi et Capitaine Corelli (2001) de John Madden.
Irène Papas s’occupe également de la musique, prêtant sa voix dans deux albums de Vangelis et apparaît dans quelques séries télé, comme L’Odyssée.
Parmi ses nombreux prix, notons le prix Femmes d'Europe qui lui a été décerné en 2002 pour sa contribution culturelle et artistique. En 2008, elle a été également honorée par la Biennale de Théâtre de Venise.
D’une beauté méditerranéenne et d’un style d’interprétation tout particulier, elle est souvent caractérisée comme l’incarnation de la tragédienne grecque. Ses rôles portent la plupart des fois sur la vie dure des femmes. Comme elle a affirmé : “Je n’ai jamais voulu interpréter des femmes sensuelles ou désirables. J’ai voulu jouer moi-même; la militante indépendante.”